编者按

常言道，工欲善其事，必先利其器。面对国内繁重的临床任务，如何将大量优秀的基础医学成果转化为临床实践？不少临床医生仍需打一场名为“转化医学”的硬仗。

为了解决这个难题，AME编辑部希望通过医学评论的方式，帮助一众有志于此的研究者全方位了解转化医学领域的优秀成果，拓展学术视野，激发研究思路，共促转化医学领域的学术繁荣。

顾兵、束永前、朱陵君主编团队随即携手汇编了转化医学领域最新的、重大的突破性进展，同时邀请国内外各个领域的多位知名专家对该研究及相关领域进行点评及心得分享。《转化医学最新进展与专家评论》一书应运而生，现已正式预售。

下文推荐的临床转化研究为“点头综合征可能是体内寄生的盘尾丝虫引起的一种自身免疫反应”，由桂琦（医院）总结整理，桂琦（医院）、陈志鹏（医院）进行翻译点评。但愿这份因医学评论而生的思维碰撞能为您带来灵光一现的火花。

研究总结原文标题：NoddingsyndromemaybeanautoimmunereactiontotheparasiticwormOnchocercavolvulus刊载信息：SciTranslMed.Feb15;9().pii:eaaf.doi:10./scitranslmed.aaf在饱受战争蹂躏的南苏丹、坦桑尼亚和乌干达北部，上千名儿童突然患上一种神秘的重度癫痫症。当接触食物或者低温时，这些儿童不受控制地点头，因此这种疾病被称为点头综合征（noddingsyndrome）。点头综合征是一种癫痫性疾病，好发于5~15岁儿童，典型的症状是失调性癫痫发作。随着时间的推移，这种病症经常会恶化，让这些儿童患有严重残疾。很多病儿死于营养不良、意外事故或继发性感染。点头综合征的病理生理学和病因仍不清楚。对环境神经毒素、营养缺乏症、遗传性疾病或者感染性生物的广泛调查仍无法得出结论。发现的一个关键线索是在点头综合征流行的地区也具有较高的盘尾丝虫病（onchocerciasis）发病率。盘尾丝虫病是由一种被称作盘尾丝虫（onchocercavolvulus）的寄生虫感染导致的。这种寄生虫通过在快速流动的溪流中繁殖的黑蝇（blackfly）叮咬进行传播，它能够入侵眼睛，因此盘尾丝虫感染导致的盘尾丝虫病经常被称为河盲症（riverblindness）。世界卫生组织（WHO）估计至少有万人感染上这种寄生虫，其中大多数病例发生于撒哈拉以南非洲地区。病例对照研究发现，点头综合征和盘尾丝虫感染关联，但是没有找到成熟的盘尾丝虫侵入脑或者脑脊液的证据。因此推测这种疾病可能涉及免疫介导机制。美国国家卫生院神经免疫学家AvindraNath和ToryJohnson采用一种改进的能够一次性筛选几千种蛋白的抗体蛋白芯片法，对55名点头综合征患者以及健康对照者血液进行分析。结果发现，在点头综合征患者血液中抗leiomodin-1自身抗体表达水平更高（反应强度是对照组的倍），并且在患者血液和脑脊液中均能发现抗leiomodin-1自身抗体。体外研究发现，在成熟和尚处发育中的人神经元中均可表达leiomodin-1。leiomodin-1表达于小鼠脑的海马CA3区、小脑Purkinje细胞和皮质神经元。点头综合征患者中这些结构似乎也受到影响。从点头综合征患者得到的纯化抗leiomodin-1抗体与盘尾丝虫抗原具有交叉反应性。这项研究提供了初步的证据，支持点头综合征是由模仿盘尾丝虫抗原引起自身免疫性癫痫病症的假设，同时亦提示患者可以从免疫调节治疗中获益。总结：桂琦，医院点评1揭开神秘的盘尾丝虫病—点头综合征之间的关联：新的发展和未来挑战原文标题：Unravellingthemysteriousonchocerciasis-noddingsyndromelink:newdevelopmentsandfuturechallenges刊载信息：AnnTranslMed;5(24):.doi:10./atm..09.36点头综合征是一种病因未明的慢性进行性癫痫性脑病，主要影响5~15岁的儿童。在一些盘尾丝虫病流行的非洲国家出现了点头综合征临床特征的病例[1]，并且在乌干达北部和苏丹南部已经出现了流行特征[2-3]。此病最初由LouiseJilek-Aall于20世纪60年代在坦桑尼亚发现[4]，其主要临床特征是重复性头部点头动作的无力性癫痫发作[5]，通常伴随着进食或寒冷天气发生，有行为困难和认知功能恶化[5-7]。此外，患者病情可能逐渐发展出现以下特征：生长衰退、性发育迟缓、营养不良和精神病表现如侵略性、紧张和/或无序感知[7-10]。仅乌干达，年就报告了约例点头综合征患者[11]。点头综合征已经成为非洲一个重要的公共卫生难题。目前点头综合征无法治愈，依靠使用抗癫痫药物、安抚、营养以及身体康复的对症治疗来改善患者的生活质量[12-15]。虽然距发现首例点头综合征已超过半个世纪，其发病机制仍然未知[2,5,10]。尽管一直以来流行病学研究提示，通过黑蝇传播的盘尾丝虫感染与点头综合征的血清阳性率之间存在一定关联，但盘尾丝虫感染作为点头综合征的病因尚无确凿证据，原因在于缺乏成虫侵入中枢神经系统的证据[16]。多年来，盘尾丝虫感染和点头综合征是否关联、在点头综合征发展的病理生理学中是否发挥作用，成为科研工作者努力去解决的难题。为了解开这个谜团，Nath等采用了最先进的蛋白质芯片方法[17]，对点头综合征患者血清与来自同一村庄的未受影响的健康对照组血清进行比较。他们假设点头综合征可能是一种自身免疫介导的疾病，并且研究证实了他们的假说：与未受影响的对照相比，点头综合征患者表达大量的抗蛋白质leiomodin-1（LMOD1）自身抗体。抗LMOD1自身抗体存在于点头综合征患者的血清和脑脊液，并且体外实验显示在许多神经元群体中亦表达。他们利用小鼠模型发现LMOD1主要表达于海马CA3区、小脑浦肯野细胞和皮层神经元。而点头综合征患者的这些区域同时受到影响。有趣的是，进一步的体外实验结也显示抗LMOD1抗体对培养的人神经元具有神经毒性，并与盘尾丝虫抗原发生交叉反应。上述研究结果提示点头综合征可能是一种免疫介导的获得性癫痫综合征。近十年来，自身免疫或炎症状态可能导致癫痫成为越来越多研究者的共识。可能涉及三种抗体：抗电压门控钾通道（VGKC）抗体、抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体和抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）抗体[21]。估计17.5%的癫痫患者患有系统性自身免疫性疾病[22]。自身免疫性癫痫与神经元表面膜受体和离子通道相关的中枢神经系统蛋白结合的抗体相关。仔细观察自身免疫性癫痫的临床特征，与点头综合征具有如下相似之处，如急性或亚急性发作、相关的认知或精神症状、对抗惊厥药物反应差等（见表1）。表1自身免疫性癫痫和点头综合征临床特征的相似之处[18-22]值得注意的是，既往研究发现点头综合征患者中并没有脑脊液炎症的证据[5,10]，并且似乎与已知的病毒感染无关[2,5,10]。对之合理的解释是，可能与确诊点头综合征的时机有关。点头综合征的自然病史尚不清楚[12]，但头部点头的症状很可能在脑脊液炎症急性期停止后很长时间出现。这需要在后来发展为点头综合征的患者中进行大样本前瞻性队列研究来证实。在点头综合征的既往研究中从未考虑过自身免疫性疾病或癌症的病程，Nath等不能确定这种关联是否是点头综合征发展的一种可能的病理生理过程。在副肿瘤性神经综合征，自身免疫反应是由于人体试图通过抗体或T细胞消除肿瘤细胞，进而影响正常的神经组织而发生的。研究人员推测，对于点头综合征，自身免疫反应是由LMOD1与盘尾丝虫蛋白之间的序列和结构相似性引起的分子模拟事件的结果[17]。然而，仍然得不到合理解释的是为什么有12个健康对照者为盘尾丝虫阳性和LMOD1阳性而没有发展成点头综合征。而且这两种蛋白质之间的相关性如何演变、具有相似序列或结构可能引发多少新疾病的出现？期待未来的研究调查能够揭开这些谜团。神经元LMOD1本质上是细胞内蛋白质，由于存在于细胞内，几乎不能实现抗体–抗原结合。故而人们怀疑，它在脑脊液中的存在是否由于B细胞受体与特定抗原结合并引发抗体反应的结果[23]。许多研究已经证明，与这些细胞内蛋白质相关的自身免疫性疾病是通过细胞毒性T细胞介导的，而不是如细胞表面蛋白质那样通过产生抗体所致[20-23]。这一研究结果对点头综合征患者的治疗以及对免疫治疗的反应可能有影响。在T细胞介导的免疫反应中，任何现成的免疫调节疗法都可能不会成功，因为这些抗体会导致与细胞表面抗体不一样的神经元损伤[24]。与对照组比较，来自点头综合征患者的四种蛋白质表达水平增高了超过倍，并且针对LMOD1和DJ-1的两种抗体显示出不同的免疫反应性，故而推测相应的自身抗体可能继发于患者难治性癫痫发作后的结构损伤或全身免疫激活。因此，后续研究应该优先对新发的点头综合征患者进行进一步的前瞻性队列研究，以进一步了解自身抗体在点头综合征病理生理过程中的作用。另一个值得注意的问题是，即使进行广泛的常规抗体检测[23]，仍然并非所有自身免疫性癫痫患者都会有阳性结果，点头综合征患者也不例外[10,25]。研究者指出，20例点头综合征病例出现盘尾丝虫感染阳性但LMOD1表达阴性[17]。可能的原因包括组织固定时发生抗原变性、抗体量少或检测方法不够灵敏而产生假阴性结果。也可能存在尚未发现的抗体、或存在复杂的T细胞显性自身免疫应答而不产生“标记抗体”。另外，也可能与遗传易感性有关。在乌干达的一些患者家系，我们观察到70%以上有点头综合征病儿的家庭报告了多个受影响的儿童[7]。因而，需要进一步的研究来解释这种差异。众所周知，检测到抗体阳性并不总是提示存在致病性抗体。因此从研究的连续性考虑，后续研究应该使用动物模型进行体内研究以确定点头综合征的临床表现是否可以用这些抗体再现。同时还应该努力获得磁共振成像及进行健康对照者脑脊液分析以证实其结果。研究人员还可以探索设立随机对照试验来研究免疫调节治疗的可能性。不论盘尾丝虫或LMOD1是否为阳性状态，如何确定患者对免疫调节治疗的反应以及对认知功能障碍等并发症的抑制能力。但目前尚不清楚的是，如果存在神经毒性免疫应答，免疫调节治疗是否会造成更大的伤害？如果要建立免疫调节治疗，那么如何选择最有可能从这种治疗中获益的患者、何时开始免疫治疗以及维持治疗的最佳持续时间？这些问题都仍未有明确的答案。另一个挑战是在点头综合征儿童所在的农村地区进行免疫调节治疗和监测，卫生系统能给予的支持非常有限。建议研究人员认真开展此项工作，并推荐国际合作，尤其是在低资源环境下进行某些技术性强和专业知识调查时。研究虽然已经提供了一些关于点头综合征发展中涉及的可能病理生理学机制，并且为调查盘尾丝虫病—点头综合征关联的新焦点铺平了道路，但是仍然需要更深入的研究。Nath等重申，必须始终

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